Музей был создан по постановлению бюро крайкома ВКП(б) от 23 июля 1936 г. "Об организации Музея обороны Царицына". С 19 октября 1936 г. сотрудники музея под руководством директора В.Н. Алексеева начали работу по созданию экспозиции. В кратчайшие сроки коллективу удалось создать экспозицию, которая в полной мере отражала ход боевых действий в период героической обороны города. Музей был открыт 3 января 1937 г., в 17-ю годовщину освобождения Царицына от белогвардейцев.

Центральное место в экспозиции было отведено теме обороны Царицына. Особенно акцентировалась руководящая роль в ней И.В. Сталина. Экспозиция выглядела следующим образом: по верхнему поясу залов располагались картины с обязательным изображением И.В. Сталина и К.Е. Ворошилова на различных участках фронта под Царицыном, чуть ниже — фотографии участников сражения и документы, отражающие роль Сталина в героической обороне города. При выходе из каждого зала были размещены мраморные доски с выдержками из статей Сталина.

24 октября 1941 г. вышел приказ об эвакуации музея. В 1943 г. вернувшиеся из эвакуации сотрудники музея, занимались организацией выставочных экспозиций, возвращали из эвакуации музейные предметы и пополняли фонды музея новыми материалами, связанными с историей Сталинградской битвы. 12 февраля 1943 г. обком ВКП(б) принял постановление "Об организации Музея обороны Сталинграда имени И.В. Сталина".

Новый музей открылся 6 июня 1948 г. Он вобрал в себя материалы, касающиеся двух исторических событий: обороны Царицына и обороны Сталинграда. Его экспозицию отличало изобилие подлинных документов, оружия, личных вещей и фотографий участников битвы. В декабре 1958 г. Совет Министров РСФСР принял постановление о сооружении панорамы в Сталинграде на вершине Мамаева кургана. Однако 18 апреля 1964 г. решение было изменено. Совет Министров РСФСР своим постановлением исключил панораму из состава памятника-ансамбля "Героям Сталинградской битвы" на Мамаевом кургане и порекомендовал определить новое место строительства. В итоге, панорама была включена в состав музейного комплекса "Сталинградская битва" и перенесена в район легендарного "Дома Павлова" и руин мельницы.

Параллельно со строительством здания велись работы по созданию эскиза панорамы "Разгром немецко-фашистских войск под Сталинградом". Зимой 1958 г. на вершине Мамаева кургана художники студии им. М.Б. Грекова делали зарисовки местности. В ходе работы над панорамой художники ознакомились с кино- и фото-документами, воспоминаниями и рассказами очевидцев, трудами военных историков. Военными консультантами авторского коллектива выступила группа советских военачальников, принимавших непосредственное участие в битве: Маршалы Советского Союза В.И. Чуйков, А.И. Еременко, Н.И. Крылов, главный маршал артиллерии Н.Н. Воронов. В 1961 г. был готов эскиз панорамы, выполненный в 1/3 натуральной величины.

Летом 1980 г. художники приступили к работе во вновь построенном здании. Весной 1982 г. работа по созданию панорамы была завершена. 8 июля 1982 г. состоялось торжественное открытие панорамы "Разгром немецко-фашистских войск под Сталинградом". 6 мая 1985 г. к 40-летию Победы в Великой Отечественной войне была открыта экспозиция музея "Сталинградская битва".

За время своего существования музей несколько раз менял название. В 1948 г. "Музей обороны Царицына — Сталинграда", в 1962 г. — "Волгоградский Государственный музей обороны". С 31 мая 1982 г. музей носит название "Волгоградский Государственный музей-панорама "Сталинградская битва"".